Identifican el ‘interruptor maestro’ genético detrás del cáncer de mama más agresivo

Un equipo de investigadores del Instituto Salk (Estados Unidos) ha identificado un 'interruptor maestro' que parece controlar el comportamiento de las células tumorales que hace que algunos cánceres agresivos sean tan difíciles de tratar. El gen Sox10 controla directamente el crecimiento de una gran parte de cánceres de mama triple negativo difíciles de tratar.

Recientemente, el laboratorio de Salk, liderado por el profesor Geoffrey Wahl, descubrió que estos cánceres de mama agresivos vuelven a un estado anterior y flexible que se encuentra en el tejido mamario del feto. Esta reprogramación celular puede ser la clave para que forme nuevos tipos de células, desarrolle resistencia a los medicamentos y provoque metástasis en otros lugares del cuerpo.

El nuevo trabajo que documenta el papel de Sox10 en este proceso, publicado este jueves en la revista ‘Cancer Cell’, representa un “hito importante” en la comprensión de los del cáncer, según detallan los responsables del estudio, y podría abrir nuevas vías para diagnosticar y tratar el cáncer de mama agresivo y otros tipos de tumores intratables.

“Dos cosas hacen que los cánceres de mama triple negativos sean tan difíciles de tratar: su heterogeneidad (tienen muchos tipos de células diferentes dentro de un solo tumor) y su capacidad para moverse y colonizar nuevas áreas, el proceso de metástasis. Es lo que podríamos llamar la imprecisión en la medicina de precisión, en el sentido de que podríamos apuntar a un tipo de célula, pero hay otras células dentro del tumor que pueden cambiar para convertirse en resistentes a los medicamentos, algo así como cuando un camaleón cambia de color para evitar a los depredadores”, explica Wahl, autor principal de la investigación.

Para pasar de ser una sola célula a un organismo completo, como un ratón o un ser humano, las células embrionarias y fetales tienen la capacidad de dividirse rápidamente, moverse por todo el cuerpo y transformarse en múltiples tipos de células diferentes; unas propiedades conocidas como ‘plasticidad’. Pero las células adultas desactivan esta característica que, por razones que aún no se comprenden del todo, puede reactivarse y volver cancerosas a las células.

“El embrión sobrealimentará ciertas células para iniciar rápidamente procesos de desarrollo críticos que generan el crecimiento de nuevos tejidos, pero es muy importante que estas células se ‘apaguen’ cuando su cuerpo ya no lo necesite. En los cánceres de mama agresivos, descubrimos que los mecanismos de seguridad que regulan estos poderosos programas de desarrollo genético se pierden, por lo que los procesos subyacentes a la plasticidad celular se reactivan para impulsar el desarrollo tumoral”, apunta Christopher Dravis, coprimer autor del trabajo.

En el nuevo estudio, el laboratorio de Wahl comenzó examinando qué partes del ADN de las células mamarias de los ratones, que está estrechamente enrollado en un paquete llamado cromatina, se estaba desenrollando para hacer más accesibles los genes específicos. Esta fue la primera pista del equipo sobre qué genes podrían estar activos durante el desarrollo.

El análisis de la cromatina reveló que, tanto en las células fetales como en una subpoblación de células tumorales de mama, las mismas áreas del genoma se volvían accesibles; unas zonas donde se sabe que un regulador genérico llamado Sox10 se une al ADN para iniciar una variedad de procesos de desarrollo. “En las células fetales, que son las más ‘plásticas’, vimos que los sitios de unión para Sox10 eran muy abiertos y accesibles, en comparación con las células adultas sanas, que en su mayoría son inflexibles y la cromatina está muy cerrada”, señala Chi-Yeh Chung, socio investigador del Instituto Salk.

Después, el equipo demostró que Sox10 realmente se une a los genes en las regiones abiertas para activarlos. Así, regula directamente los genes responsables del tipo de célula, la movilidad y otras características relevantes para que el cáncer de mama evolucione y metastice. Las células de cáncer de mama con altos niveles de Sox10 cambiaron para volverse mucho más primitivas y adquirieron la capacidad de moverse.

Los resultados fueron tan contundentes que el equipo repitió el experimento con una técnica para evitar que Sox10 se una a esos genes. Esta vez, sin acceso a Sox10, ninguna de las células mamarias que se habían programado para convertirse en cancerosas ahora podían formar tumores.

Los investigadores advierten de que las estrategias para bloquear Sox10 requerirán un mayor desarrollo y deberán someterse a pruebas de seguridad para determinar si afectan las funciones celulares normales. Sin embargo, aseguran que el hecho de que Sox10 regule muchos genes potencialmente relacionados con el cáncer de mama agresivo ofrece “el potencial de dirigirse a uno o más de ellos como base para desarrollar terapias personalizadas para el cáncer de mama metastásico”.

Además, defienden que sus hallazgos podrían conducir a pruebas de diagnóstico para el cáncer de mama y otros cánceres mediante el control de tejidos adultos para detectar proteínas que normalmente solo serían producidas por células fetales. Ahora, el equipo planea explorar potenciales dianas farmacológicas entre los genes regulados por Sox10.

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